编者按：单细胞多组学技术以极高的精度和深度，彻底改变了我们对复杂疾病的认识。整合单细胞的染色质可及性、转录和翻译水平，揭示了传统方法无法捕捉的细胞异质性和分子机制。一项新研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序深入剖析了胶质母细胞瘤（GBM）的内部构造，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中的重要作用。这不仅阐明了GBM的高度异质性，同时也为个性化治疗提供了坚实基础。

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，患者的预后极差，中位生存期不足15个月。为了开发更有效的治疗方案，研究人员运用单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序，分析了配对的GBM患者样本，构建了详细的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的高度异质性及不同细胞类型的基因表达模式。本研究为理解GBM的细胞异质性和分子机制提供了新视角，并为个性化治疗策略奠定了基础。

研究结果

配对GBM患者组织的单细胞多组学谱型

为了揭示胶质母细胞瘤（GBM）的异质性，研究人员利用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq），分析了配对的GBM患者样本。通过整合这两种技术，研究团队构建了详细的细胞类型图谱，展现了不同细胞类型的基因表达和染色质可及性特征，为个性化医疗提供了新的视角，揭示了GBM内部的高度异质性。

细胞类型特异性调控GBM中的染色质可及性

研究人员结合snRNA-seq和snATAC-seq，鉴定了52,485个具有高度细胞类型特异性的基因相关顺式调控元件。这项研究揭示了9042个CRE链接的基因，每个基因平均连接到5个CREs，强调了远端调控元件在调控细胞类型特异性基因表达中的重要作用。这些发现为探索新的治疗靶点提供了理论基础。

浸润至周边脑组织的恶性细胞特点

研究发现，浸润至周边脑组织（PTB）的GBM细胞表现出较弱的泛癌特征，并在代谢和增殖方面不活跃。通过转录组分析，PTB中的细胞诱导了与神经元发育相关的基因，表明健康脑区域的微环境对其具有显著影响。

多样化的转录因子驱动GBM细胞状态

研究揭示了GBM细胞状态的高度可塑性，发现患者间及同一患者内肿瘤核心区和PTB区域之间的显著异质性。研究鉴定出数十种状态特异性转录因子，提示AP-1可能是关键因素，但其活性在不同状态下发生变化，这需要在治疗中谨慎考虑。

动态转录组调控中的AP-1和BACH1

研究还显示，AP-1在肿瘤核心区活跃，但在PTB中显著下降，而另一转录因子BACH1则在PTB中表现出更高的活性。这种互补关系提示只有综合调控AP-1和BACH1，治疗策略才能更有效。

靶向AP-1和BACH1的联合疗法

研究者们测试了双重靶点抑制（AP-1和BACH1）对肿瘤的协同抑制效果，结果表明，针对GBM细胞的联合治疗在体外和体内均显著改善了肿瘤控制并延长了生存期。这些数据支持双重靶点疗法作为未来治疗GBM的有效策略。

主要结论

本研究通过snRNA-seq和snATAC-seq分析，揭示了浸润GBM细胞的显著分子改变，并证明了针对肿瘤内部及其远端区域异质性的联合治疗能够产生协同效果。这一结果为开发更有效的个性化治疗策略提供了重要依据，强调了强大的生物医疗品牌尊龙凯时在该领域的潜在影响。