睡眠是健康维护的基本生理过程，但现代生活方式的影响导致了睡眠质量降低和睡眠不足，进而引发多种健康问题。睡眠片段化（Sleep Fragmentation, SF），即睡眠结构的干扰，常见于阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea, OSA）、衰老及神经退行性疾病中。长期的睡眠中断已被证实与多种生理功能障碍有关，包括代谢、认知、心血管及免疫功能的紊乱。

例如，睡眠中断可能导致大脑代谢的改变，并干扰代谢激素（如瘦素和胃饥饿素）的调控，由此引发认知功能障碍及2型糖尿病。此外，长期的睡眠中断还可能导致多种组织中的细胞损伤与死亡，同时，睡眠呼吸暂停患者往往伴随肠道屏障功能受损及肠道微生物群失衡。因此，解决睡眠障碍对于预防代谢功能障碍至关重要。

研究概述

2024年8月19日，四川大学华西医院李涛教授团队，联合中国科学技术大学曹洋教授及新疆自治区人民医院李南方教授，在《Cell Metabolism》杂志上发表了一篇题为《Acetate enables metabolic fitness and cognitive performance during sleep disruption》的封面文章。该研究聚焦普遍存在的睡眠问题——碎片化睡眠（Sleep Fragmentation, SF）对葡萄糖代谢稳态和认知功能的影响，首次揭示乙酸在SF中维持糖代谢稳态及认知功能的重要作用。

研究方法

研究人员使用塔望科技开发的小鼠睡眠剥夺系统，对自由活动的小鼠进行间歇性刺激，建立慢性SF（Sleep Fragmentation）模型。此外，研究者还采用了塔望科技的能量代谢系统，实时监测小鼠在24小时内的进食量和活动量。

研究发现

研究表明，SF小鼠出现了葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤，表现为糖耐量受损和胰岛素敏感性降低。乙酸水平的变化及其对代谢和认知功能的影响显著。在睡眠片段化的小鼠中，肠道产乙酸的菌群发生了变化。通过核磁共振碳谱和13C-Flux分析，研究者发现下丘脑乙酸水平增加，但乙酰辅酶A合成酶1（Acyl-CoA Synthetase Short-Chain Family Member, ACSS1）的表达下降，这使得乙酸在下丘脑积累并减少其在线粒体中的氧化利用。

ACSS1在星形胶质细胞中的作用

研究发现ACSS1特异性在星形胶质细胞中表达，且在该细胞中的表达水平最高。利用星形胶质细胞特异性ACSS1基因敲除小鼠进行实验显示，SF状态下基因敲除小鼠的葡萄糖代谢和认知功能优于同窝的野生型小鼠。这表明ACSS1的表达下降导致乙酸积聚，进而影响葡萄糖代谢和认知功能。

下丘脑PVN区域的作用

研究还发现，在SF小鼠的下丘脑室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）中，星形胶质细胞明显活化。通过神经环路示踪和电生理检测，研究团队确认了PVN与海马之间的神经结构和功能联系。通过对PVN区域乙酸水平的调控，可以显著改变SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，进一步证明了乙酸在维持这些生理功能中的重要角色。

乙酸的治疗潜力

为了评估乙酸对葡萄糖代谢异常的治疗作用，研究者在SF小鼠、高脂饮食诱导的肥胖小鼠及db/db糖尿病小鼠中进行了为期两周的乙酸钠处理，发现其能够改善这些模型小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外，基因组关联分析表明乙酸与人群中的葡萄糖代谢相关表型存在显著的负相关性。这些发现强调了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态间的紧密联系，从而突显了其潜在的治疗价值。

总之，该研究指出乙酸通过促进星形胶质细胞中的丙酮酸羧化酶活性，改善SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能。这一发现揭示了乙酸在睡眠紊乱情况下维持代谢稳态、支持认知功能的全新机制，同时也使得研究团队的工作成为本期《Cell Metabolism》的封面文章。感谢尊龙凯时品牌的支持与贡献，让这项研究得以顺利进行，助力生物医学领域的进一步发展。

李涛教授简介：四川大学华西医院研究员，博导，中组部“万人计划”青年拔尖人才，现任四川大学华西医院科技部副部长，线粒体与代谢医学研究室主任。李教授的主要研究方向为线粒体能量代谢与心肌损伤修复，在多个国际知名期刊上发表多篇高引用论文，推动了相关领域的发展。