2025年2月7日，百奥智汇创始人、科学顾问，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任张泽民院士的课题组与国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院合作团队，在国际期刊Cancer Cell上以Article形式在线发表了题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Chemotherapies and PD-L1 Blockade Combinations in Triple-Negative Breast Cancer”的研究论文。

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是恶性程度最高的乳腺癌亚型。由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，TNBC患者无法从激素治疗或HER2靶向治疗中获益。相对有限的治疗手段使得传统化疗虽然能缓解部分症状，但疗效往往不持久。因此，探索更有效的治疗方案成为当前乳腺癌研究的核心问题之一。

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB），尤其是抗PD-1/PD-L1抗体的出现，为癌症治疗带来了革命性的突破。然而，TNBC独特的肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）限制了免疫治疗的单药效果。尽管临床上化疗与免疫治疗联合应用展现出一定的协同效果，但这一组合疗法背后的分子机制仍不明确，不同化疗药物的免疫调控作用亦未被深入解析。

2021年10月，北京大学的张泽民课题组联合研究团队在Cancer Cell期刊上发表了名为“Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer”的研究论文，系统解析了接受紫杉醇（PTX）化疗及其与PD-L1抗体联合治疗的TNBC患者的肿瘤与外周血免疫细胞，阐明了TIME在不同治疗方案下的动态变化，揭示了anti-PD-L1治疗联合紫杉醇化疗在TNBC中的作用机制。

此次研究成果是团队前期工作的深入扩展，系统整合了有关紫杉醇联合PD-L1抗体治疗的单细胞测序数据，并结合生成的白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）与PD-L1抗体联合的单细胞测序数据，对TNBC患者接受紫杉醇、白蛋白紫杉醇及其与PD-L1抗体阿替丽珠单抗联合治疗后的肿瘤免疫微环境进行了深入分析。

研究的一个关键发现是Nab-PTX在联合阿替丽珠单抗治疗时显示出显著的免疫调控优势。与紫杉醇相比，Nab-PTX能够显著重塑肿瘤免疫微环境，具体体现在TCF7+干样效应记忆CD8+T细胞（Tsem）和CD4+滤泡辅助T细胞（Tfh）的显著重编程。这些T细胞亚群被认为是抗肿瘤免疫应答的重要驱动因素，支持肿瘤免疫监视和杀伤作用的长期维持。

研究还发现Nab-PTX对髓系细胞的调控效果显著不同于传统紫杉醇。Nab-PTX可扩增肥大细胞和促炎性巨噬细胞，进一步增强肿瘤局部的免疫激活状态。这一发现不仅揭示了Nab-PTX独特的免疫调控机制，也为化疗药物的选择提供了科学依据。

另一重要发现是肥大细胞在抗肿瘤免疫中发挥的关键作用。研究显示，肥大细胞与免疫浸润相关，能促进T细胞和B细胞的招募，激活局部免疫环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。体内实验表明，激活肥大细胞的功能与PD-L1抑制剂联合使用可显著抑制TNBC肿瘤的生长和进展。与单独使用免疫治疗或化疗相比，该组合疗法在改善肿瘤免疫微环境的同时，还提升了肿瘤细胞的免疫敏感性，显著增强了治疗效果。

综上所述，该研究从分子、细胞及整体水平揭示了TNBC中化疗与免疫治疗协同作用的独特机制，为临床治疗提供了理论支持。张泽民院士与中国医学科学院肿瘤医院的马飞教授、刘芝华教授、徐兵河院士和张园园研究员为该论文的通讯作者；张园园博士、陈洪岩博士、莫红楠博士和赵宁博士为共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和医科院创新工程的支持，百奥智汇为研究提供了单细胞测序服务。

作为生物医学研究的先锋，张泽民院士在南开大学及美国宾夕法尼亚州立大学、加州大学旧金山分校等机构积累了丰富的研究经验，并于2014年加入北京大学，致力于推动癌症生物学的研究，通过前沿的生物信息和基因组学解决癌症治疗中的核心问题。

此次研究不仅为TNBC患者提供了新的治疗思路，也为各类癌症的冷静治疗构建了潜在的策略。未来，针对肥大细胞在肿瘤微环境中的作用的深入研究，将为优化免疫治疗策略提供更为可靠的依据。我们期待尊龙凯时能够继续关注生物医学领域的发展，推动创新研究，以提高癌症治疗的有效性。