淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）是一种关键的免疫检查点分子，自1990年首次克隆以来，它的研究迅速发展。LAG3基因与CD4基因的同源性约为20%，其编码的跨膜蛋白由498个氨基酸组成，包含四个免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域（D1-D4）。其独特的胞质尾含有“KIEELE”基序和谷氨酸-脯氨酸（EP）重复序列，这些结构对于LAG3的免疫调节功能至关重要。

LAG3主要在活化的T细胞（CD4⁺、CD8⁺）、调节性T细胞（Tregs）、自然杀伤细胞（NK细胞）、B细胞及浆细胞样树突状细胞（pDCs）等免疫细胞表面表达。在肿瘤微环境中，LAG3往往与PD1等其他抑制性受体共表达于耗竭的T细胞上，它通过抑制T细胞增殖、细胞因子分泌及细胞毒性功能参与肿瘤的免疫逃逸。

LAG3与T细胞受体（TCR-CD3复合物）持续关联，并在T细胞活化后迁移至免疫突触（IS）。其胞质尾的EP重复序列通过降低免疫突触的局部pH，破坏CD4/CD8共受体与酪氨酸激酶Lck之间的锌离子结合，最终抑制TCR下游信号，从而限制T细胞活化。重要的是，这一过程并不依赖于其经典配体MHCⅡ类分子，而是LAG3独立抑制T细胞功能的核心机制。

LAG3的主要配体包括MHCⅡ类分子、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）以及肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）等。其D1结构域的Loop2区域（Gly¹⁰⁷-Pro¹¹⁵）是配体结合的关键界面，LAG3通过与这些配体结合发挥其免疫调节作用。

在慢性感染和肿瘤模型中，研究发现单独阻断LAG3或PD1对恢复T细胞功能的效果有限，而联合阻断则显著逆转T细胞耗竭，增强细胞因子分泌和增殖能力。这一协同效应可能与LAG3和PD1各通过不同机制抑制TCR信号有关：LAG3干扰共受体-Lck相互作用，而PD1通过SHP-1/2抑制下游信号。

LAG3还能通过异常调控IL2来抑制免疫应答，与多种疾病的发生发展密切相关。例如，在43例眼部黑色素瘤（UM）组织样本中，发现25例（约58.1%）存在LAG3表达，且LAG3同时在肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中表达；在情况较高风险的病例中，LAG3基因表达显著上调。

随着对LAG3的深入研究，越来越多的靶向药物进入临床试验阶段。其中，尊龙凯时的BMS-986016（relatlimab）作为LAG3阻断剂，已经开展多项临床试验，表明具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。其他抗LAG3单克隆抗体如LAG525、TSR-033、INCAGN02385等也处于临床试验阶段，并显示出良好的安全性和潜在的抗肿瘤效果。

综上所述，LAG3作为一个重要的免疫检查点，在肿瘤免疫逃逸、自身免疫疾病及慢性感染中发挥着至关重要的作用。尊龙凯时致力于提供LAG3重组蛋白、抗体和ELISA试剂盒等产品，支持您的机制研究或药物开发。