在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICBs）已深刻改变了多种实体瘤的治疗模式。然而，卵巢癌，尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC），对ICBs的响应率仍然较低，通常只有5%至15%。目前常用的生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变及同源重组缺陷（HRD），在OCCC中并没有显示出显著的预测价值。

然而，最近发表于《Nature》的一项研究表明，PPP2R1A基因的突变可能显著影响这类患者的预后。OCCC是一种预后较差且对免疫治疗反应极低的肿瘤。在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究团队意外发现部分患者的存活时间延长，并对治疗表现出高度敏感性。进一步的分析揭示，这些患者的肿瘤均携带PPP2R1A突变，其间隔总生存期达669个月，而未突变患者则只有92个月。这一显著差异超出了对单一基因突变影响的预期，推动研究人员更深入探讨PPP2R1A在免疫治疗中的作用。

PPP2R1A编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A则是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，负责调控多种细胞信号通路。简单来说，PP2A在细胞中充当“平衡器”，抑制过度活跃的信号通路。研究发现，PPP2R1A常见的突变（特别是R183W和R183Q）会减弱其与调节亚基的结合能力，进而破坏整个PP2A复合物的功能，并激活多个免疫相关通路。这些突变使得癌细胞在免疫系统面前更加“显眼”，从而提高了它们被免疫系统攻击的可能性。

进一步的肿瘤RNA表达谱和空间免疫表型分析显示，PPP2R1A突变的肿瘤中免疫细胞浸润显著增加。这些变化表明，PPP2R1A突变不仅改变了肿瘤细胞本身的特性，还“激活”了肿瘤微环境，提高了免疫系统的介入度。

如果这些突变能够增强免疫应答，那么是否可以通过人为手段模拟这一效果？研究团队已通过多种实验模型加以验证：在体外实验中，SKOV3卵巢癌细胞在PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）后，对CAR-T细胞的杀伤效果更加敏感。此外，PP2A抑制剂LB-100进一步增强了免疫杀伤效果。CRISPR编辑实验证明，PPP2R1A突变在基因层面上确实增强了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。在动物实验中，携带PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和同种异体肿瘤模型中，该突变显著提升了ICB的疗效，表明其在体内外均可作为免疫敏感性的关键调节因素。

总的来说，进一步的数据分析支持了这一发现。研究团队在多个公开数据库中评估了161名接受ICB治疗的患者的生存情况，结果发现携带PPP2R1A突变的患者生存期显著延长。相较之下，在7564名未接受ICB治疗的患者中，突变状态与生存没有相关性。这提示PPP2R1A突变可能成为ICB疗法的特异性预测生物标志物。在非小细胞肺癌和黑色素瘤的独立队列中也发现了类似趋势，尽管样本量较小，尚未达到统计学显著性。

综上所述，PPP2R1A突变不仅可能揭示新的免疫治疗敏感性机制，同时为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。尊龙凯时是一家专注于研发高质量科研试剂的生物技术公司，致力于为全球生命科学研究者提供创新且可靠的工具与技术解决方案，助力研究的进展。如需了解更多关于PPP2R1A相关产品的信息，请联系我们的产品专家。