### 发表期刊与影响因子

发表期刊：Nature Immunology

影响因子：277

发表时间：2025年5月21日

### 研究疾病与样本类型

研究疾病：哮喘

样本类型：健康者及哮喘患者（轻度至重度哮喘，均接受抗炎治疗）、接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者的支气管活检样本。

样本数量：8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本。

10xXenium技术应用：1张切片，包括4例健康者和4例哮喘患者的支气管活检样本；另1张切片，包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的支气管活检样本。

GEOMxDSP技术应用：1张切片（48个ROI），包括5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本。

样本分组：健康者与哮喘患者；接受安慰剂与接受Imatinib治疗。

### 应用技术

采用了10xXenium和GEOMxDSP的单细胞空间转录组学技术。

### 研究背景

深入了解组织内细胞的空间位置对于探讨驻留细胞与炎症细胞间的相互作用至关重要，这一视角是揭示疾病驱动机制的关键所在。尽管针对2型炎症的单克隆抗体显著改善了哮喘的治疗效果，但仍有众多患者对此类治疗无反应，因此亟需探讨浸润性炎症细胞与支气管壁驻留结构细胞间的相互作用。传统研究方法缺乏必要的空间分辨率，而本研究应用单细胞空间转录组学技术，揭示健康与哮喘状态下气道壁的复杂景观，识别促炎细胞的生态系统及其相互作用。

### 研究思路与结论

本研究利用Xenium（339基因Panel）与GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台分析了8例健康供体和20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物治疗）的支气管内活检标本。研究显示，在健康及哮喘样本中都检测到促炎性细胞生态系统，这些细胞群体集中分布在上皮-上皮下区和黏膜腺区，两者之间以平滑肌层为界，特征为高水平的趋化因子和警报素表达，并富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞及内皮细胞（EnC1、EnC2）。在机制上，EnC2高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示其通过调控滞留趋化因子来影响免疫细胞的迁移。肥大细胞则集中于血管周围，其通过分泌AREG参与上皮-基质相互作用，可能影响组织修复。

研究指出，尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，整体趋化因子及警报素的表达有所下调，但气道黏膜仍表现出独特的重塑特征：BC1与EnC2、杯状细胞在上皮区形成更紧密的聚集，同时成纤维细胞和肥大细胞也有所浸润。黏膜腺区同样出现重构，杯状细胞MUC5B表达升高以及新型浆液细胞亚群的LTF高表达，提示治疗未能完全逆转组织重塑。在药物干预实验中，Imatinib治疗显著降低了多数警报素和趋化因子的表达，减弱了肥大细胞的特征（如CPA3和KIT的减少）和内皮细胞促炎特性（IL33、ACKR1的表达显著下降），减少了细胞聚集，同时恢复了正常的细胞空间排列。研究结合Drug2Cell工具与ChEMBL数据库分析药物-靶点的空间互作模式，发现某些药物（如tisotumabvedotin与caplacizumab）在特定细胞类型中具有较高的靶点表达，为未来的个性化治疗提供了潜在靶点。

### 研究意义

通过单细胞空间转录组学技术，本研究首次构建了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了以基底细胞、内皮细胞和肥大细胞为基础的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究明确了空间位置对细胞功能表型的决定性影响，发现哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗相关。通过对Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗试验的验证，本研究证明靶向干预可以重塑细胞空间组织与炎症微环境。此外，通过结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，这一研究为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）和个性化药物使用提供了新策略，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发有效治疗方案具有重要的意义。

#### 百奥锐评

1. 本研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在人群差异（如地域、治疗历史），难以全面反映各种哮喘亚型的病理机制和治疗反应的多样性。同时，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）的mRNA转录丰度较低，且现有的细胞分割技术限制，未能覆盖所有细胞类型，可能遗漏关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来的研究需要扩大样本量，并结合多种技术手段，以更全面解析气道壁的细胞生态系统。

2. 本研究主要集中于支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来的研究可以进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用。同时，结合临床数据与多组学分析，将有助于更深入理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。

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